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【本文转载自医学界皮肤频道，作者唐教清】 2019年12月，武汉首次报告不明原因肺炎病例。后续证实病原体是一种新型冠状病毒，最终将此病毒引起的疾病命名为“新冠肺炎”（Coronavirus Disease 2019，COVID-19）。同时，世界卫生组织在2020年3月11日将其定性为全球大流行（pandemic）。
对新型冠状病毒的认识在不断刷新。目前，怀疑COVID-19的主要依据是临床症状（发热、疲劳、干咳、厌食、呼吸困难、鼻漏、味觉丧失和嗅觉异常等）、异常生命体征和放射学检查（X射线、胸部CT）等，常见实验室检查结果为淋巴减少和乳酸脱氢酶升高。 然而，COVID-19的真实面目远非如此。 近日，我们从皮肤病学权威期刊《J Am Acad Dermatol》（美国皮肤病学学会官方期刊）和《J Eur Acad Dermatol Venereol》（欧洲皮肤病与性病学会官方期刊）上了解到，多国学者先后报道COVID-19可能引起多种皮肤损害。本文对此进行摘录和解读。
泰国：1例COVID-19患者皮损被误诊为登革热
据悉，泰国是第二个发生COVID-19感染的国家。截至2020年3月5日，泰国累计有48例COVID-19病例。 在这48个病例中，有一则病例出现了皮肤瘀点，同时血小板计数很低。 初诊医师首先考虑该例患者为登革热，因为登革热在泰国很常见，而皮损是登革热常见的临床表现。不过此报告没有临床照片，也没有进行皮肤活检，因为活检不是热带地区登革热临床实践指南规定的常规诊疗。 由于患者最初被误诊为登革热，结果延误了诊断。后期患者出现呼吸道症状，最终排除了其他常见病毒感染并确诊为COVID-19感染。 ■ 经验：COVID-19患者可能以皮损为首发表现，并且可能无发热。
西班牙：1例COVID-19患者出现融合性紫癜
在西班牙，特别是在马德里，同样戏剧性地观察到COVID-19感染患者的一些皮肤表现。 有学者就报告了一位84岁女性，有动脉高压和血脂异常病史。患者因COVID-19感染引起的双侧肺炎入院。入院时接受羟氯喹和洛匹那韦/利托那韦治疗。 住院3天后（自COVID症状出现后的第11天），患者出现腋窝周围皮肤融合性紫癜，对称分布，轻度瘙痒。
 图1. 1例COVID-19患者，双侧腋窝周围均有融合性紫癜（引自参考文献）
虽然病毒疹和药疹在临床和组织学上相似，往往很难区分。但作者指出，对于本例患者而言药疹的可能性很小。毕竟全世界已有数千名患者同时接受了羟氯喹和洛匹那韦/利托那韦治疗，这些患者很少或没有药疹的报告。 ■ 经验：有效排除药疹等其他皮肤病后，需高度怀疑COVID-19可引发皮损。
美国：1例COVID-19患者出现麻疹样皮损
美国的病例来自一位58岁的西班牙裔男性。2020年3月23日该患者因出现的泛发性皮损2天就诊。皮损伴瘙痒，逐渐扩展并加重。无发热。
出疹前曾有咳嗽和手足疼痛，并口服阿奇霉素和苯佐那酯，治疗后咳嗽消失，但仍有手和下肢疼痛。患者既往无类似皮损。随后COVID-19检查阳性。
体格检查示躯干和四肢红色斑疹，中间有正常皮岛，排列成麻疹样。背部、腹部和胸部融合成直径大于10厘米的红斑。面部、手部和足部无受累。无口腔症状，未行口腔检查。
本例患者皮损的鉴别诊断有病毒疹、阿奇霉素所致药疹以及阿奇霉素过敏反应合并病毒感染。
患者2020年2月14日起服用过一个疗程的阿奇霉素和苯佐那酯，没有副作用，因此药疹的可能性低。
2020年3月24日，患者诉原有皮损有所改善，药房给他配了曲安奈德乳膏。第2天皮损和疼痛完全消失，截至3月29日病情无复发。此外，患者在3月24日完成了阿奇霉素的疗程，同时继续服用苯佐那酯直到3月27日。
■ 经验：COVID-19或可诱发病毒疹，可能是自身诱发，也可能是服用阿奇霉素或苯佐那酯致敏后再诱发。
美国：2例COVID-19患者出现暂时性网状青斑
另有美国学者报告了2例COVID-19患者均出现了暂时性单侧网状青斑。
案例1：
患者为67岁的白人男性，住院接受COVID-19治疗。
其症状开始于10天前，表现为低热、鼻塞、鼻后滴流和咳嗽，无气短。在症状出现7天之后，右大腿前方出现分支状青斑样斑片（图2），无瘙痒，形似网状青斑。皮损持续19小时，到皮肤科就诊时就已消失，因此未行活检。
 图2. 右大腿单侧网状青斑（引自参考文献）
值得注意的是，出现网状青斑的同时，患者还有严重血尿和全身无力。血尿在24小时内消失。
案例2
患者为确诊为COVID-19的47岁白人女性，有桥本甲状腺炎和门静脉血栓形成等病史。其初始症状为轻度头痛、窦压（sinus pressure）、嗅觉缺失和发热，最高温度为37.9℃。
检测阳性后10天，随着COVID-19症状的消失，患者穿长裤在室外日晒，长约20-30分钟，双腿阳光照射量相等。在进入室内后偶然发现右腿出现无症状皮损，形似网状青斑（图3）。皮损持续约20分钟。在第2天日晒后没有复发。
 图3. 右腿单侧网状青斑（引自参考文献）
作者随后分析到，网状青斑是由弥散性血管内凝血等疾病引起的，这些疾病会减少通过皮肤微血管系统的血流量，从而导致静脉丛中脱氧血积聚。患者1并发血尿可以解释为肾小球肾炎或膀胱炎的微型栓塞。在COVID-19患者中，轻中度患者可能为暂时性网状青斑，重度患者可能为肢端紫绀。与此猜测较为吻合的是我国有报道武汉ICU的COVID-19患者中有出现手足紫绀和干性坏疽。
■ 经验：COVID-19的网状青斑可能提示其他器官（如心和肺）存在弥散性血管内凝血的微血栓。有必要关注这些患者的血小板计数、凝血功能和纤维蛋白降解产物等实验室指标。
意大利：18例COVID-19患者出现红斑、荨麻疹或水疱
有学者评估了意大利伦巴第Lecco医院住院的COVID-19患者的皮肤受累情况。
最初纳入148名阳性患者，排除了60名有近期（15天内）用药史的患者。最终纳入的88例患者中，有18例（20.4%）出现皮肤表现。皮肤表现为红斑（14例）、泛发性荨麻疹（3例）和水痘样水疱（1例）。由于交叉感染风险较高，没有采集临床图像。
初步统计显示，这些有皮肤表现的患者中，8例起病时即有皮损，10例于住院后出现皮损。皮损主要累及躯干，无瘙痒或仅有轻微瘙痒。皮损常在数天内痊愈，与疾病的严重程度无关。
■ 经验：COVID-19的皮损表现多样，与其他病毒疹有相似之处。
美国：1例COVID-19患者出现冻疮
这位COVID-19患者为23岁男性，足趾和足侧缘疼痛性斑块3天，呈紫红色，有浸润感（图4）。手和手指未受累。斑块出现前3天有低热（37.7℃）和干咳。既往有银屑病史，曾接受司库奇尤单抗治疗30月，1月前为减少免疫抑制已停用。患者无雷诺现象、肢端紫绀、冻疮或光敏病史。
 图4. 足部紫红色斑块（引自参考文献）
患者血常规、血沉、凝血检查（凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间、凝血酶时间和D-二聚体）、肝肾功能、甲状腺功能、抗核抗体和EB病毒血清学检查均正常或阴性。无蛋白质尿或血尿。
对右第三足趾溃疡性皮损进行环钻活检，病理示表皮浅层散在坏死（凋亡）角质形成细胞，基底层空泡样改变，真皮淋巴细胞呈苔藓样浸润，并累及血管周围和小汗腺周围，偶可见浆细胞（图5）。基底膜带模糊，可见少许核碎裂，未见中性粒细胞。真皮乳头无苍白、水肿，血管腔内未见纤维蛋白血栓，小静脉壁内未见纤维蛋白。直接免疫荧光阴性。
 图5. 足部紫红色斑块组织病理表现（引自参考文献）
根据病史、临床表现及病理学改变，最终诊断COVID-19所致冻疮（COVID-19 infection-induced chilblains）。
作者推测患者感染COVID-19后可触发机体表达干扰素（IFN）基因，尤其是Ⅰ型IFN反应。Ⅰ型IFN可参与机体的抗病毒保护，有助于阻断早期病毒复制。与此同时Ⅰ型IFN也有一定的负面作用，可引起微血管病变，最终产生冻疮样皮损，这在年轻患者中相对常见。
此外，Ⅰ型IFN反应在老年COVID-19患者中的作用可能不一样。老年患者的IFN反应可能不充分或延迟出现，可能加剧先前存在的高细胞因子血症（即所谓的“细胞因子风暴”），并增加死亡风险。
同时，年轻患者的冻疮样皮损与重症COVID-19患者血栓形成所致的肢端缺血不一样，后者通常在ICU，有高凝血症和D-二聚体升高。
■ 经验：COVID-19感染可引起冻疮样皮损，可能提示预后良好。
一点思考
实际上，病毒感染与皮肤的关系密切，涉及的病理生理机制复杂多变。
有的病毒可以直接感染皮肤引起皮损，皮损内存在病毒、有传染性。如水痘、手足口病、带状疱疹等。
有的病毒感染皮肤外组织，仅作为病因诱发皮损，皮损没有传染性。如小儿丘疹性肢端皮炎、多形红斑、玫瑰糠疹和大量发疹型病毒疹，后者包括幼儿急疹、麻疹和风疹等。
根据目前有限的病例可知，COVID-19引起的皮损变化多样，其特点总结在下表（表1）。
表1. COVID-19相关皮损表现  （此图为截图，整理自文献报道，供参考）
可见COVID-19引起的皮损有血管病变/出血性皮损（瘀点、紫癜、冻疮和网状青斑）及炎性皮损（麻疹样皮损、红斑、荨麻疹和水疱）。虽然具体发病机制尚不明确，但结合目前报道，我们可以作出下列推测：
■ 推测一：皮损可能为病毒诱发所致，本身无传染性。
推测依据：
- 皮损持续时间短。
- 皮损有自限性。
- 皮损的类型多、变化大，与那些“直接感染皮肤引起皮损”的疾病（即水痘、手足口病）差别巨大。
■ 推测二：皮损可能与血小板和凝血等病理生理学过程有关。
推测依据：
- 皮损有血管病变/出血性皮损（瘀点、紫癜、冻疮和网状青斑）。
- 个别病例伴有其他血小板和凝血相关异常，如血小板减少和血尿等。
- 尤其是有病例的皮损与血尿消失的病程相吻合。
■ 推测三：COVID-19与EB病毒有一定的相似性。
推测依据：
- EB病毒也常有系统受累，如发热、淋巴结肿大、食欲减退、恶心、呕吐、咳嗽、关节痛等。
- 原发性EB病毒感染同样可伴随一系列的皮肤表现。可呈麻疹样、荨麻疹、猩红热样、水疱、紫癜样和瘀点样皮损。甚至还包括其他少见皮肤表现，如肢端发绀、掌部皮炎、小儿丘疹性肢端皮炎、多形红斑等。此类表现和COVID-19相关皮损重叠比例较高。
- 传染性单核细胞增多症（EB病毒所致）患者使用抗生素治疗后可发生“超敏反应性”皮损，常表现为瘙痒性、铜红色猩红热样斑疹。而美国的1例COVID-19患者出现麻疹样皮损前曾有服用阿奇霉素，推测也有可能是服用阿奇霉素致敏后再由病毒诱发的“超敏反应性”皮损。
当然，上面的推测远非定论，但或许可以为探索COVID-19皮损发生的机制提供思路。期待未来揭开COVID-19真面目的那一天。
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